
全球每年约有190万患者新确诊为结直肠癌,即便经过手术、放疗和其他全身治疗,仍有30%-40%的患者会出现复发转移。阿司匹林作为一种经典抗炎药,早已在疾病防治中广泛应用,近年来其在结直肠癌中的预防作用也逐渐被揭示。
阿司匹林的抗作用被认为主要通过抑制环氧合酶-2(COX-2)来实现,COX-2是一种在结直肠癌中经常过表达的酶。PI3K信号传导与COX-2表达上调有关,在约1/3的结直肠癌中,PI3K通路发生基因变异。既往观察性研究提示,阿司匹林可提高
PIK3CA突变肿瘤患者的生存率,但一直缺乏高级别证据支持。
近日,《新英格兰医学杂志》(
NEJM)发表ALASCCA研究成果,这项前瞻性随机对照3期试验证实,对于携带PI3K通路特定基因突变的已切除结直肠癌患者,术后每日服用低剂量阿司匹林(160 mg)可显著降低复发风险超过50%,为这类患者的辅助治疗提供了新策略。

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The New England journal of medicine
ALASCCA研究是一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机试验,基于瑞典结直肠癌登记数据,纳入II-III期结肠癌或I-III期直肠癌(基于pTNM分期)且已接受原发肿瘤根治术的患者。在2980例具有完整基因数据的患者中,1103例(37%)检测出体细胞PI3K通路相关基因突变。这些患者被分为两组:
A组为预设的
PIK3CA外显子9/20热点突变(515例),
B组为其他
PIK3CAPIK3R1PTEN的中高度影响突变(588例),
同时携带两类突变的患者归入A组。
最终A组314例和B组312例患者按1:1随机分组,每天服用一次160 mg阿司匹林或匹配安慰剂,持续3年。

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在A组患者中,阿司匹林组3年累积复发率为7.7%,显著低于安慰剂组的14.1%,复发风险降低51%(HR 0.49,95%CI 0.24~0.98,P=0.04)。B组患者同样获益明显,阿司匹林组3年累积复发率为7.7%,安慰剂组为16.8%,复发风险降低58%(HR 0.42,95%CI 0.21~0.83)。
在无病生存(DFS)方面,阿司匹林也显示出积极趋势。在A组患者中,阿司匹林组和安慰剂组的估计3年无病生存率分别为88.5%和81.4%(HR 0.61,95%CI 0.34~1.08);在B组患者中,阿司匹林组和安慰剂组的估计3年无病生存率分别为89.1%和78.7%,阿司匹林组风险显著降低49%(HR 0.51,95%CI 0.29~0.88)。
进一步亚组分析提示,直肠癌患者、女性患者以及接受过新辅助或辅助治疗的患者获益更为显著。
安全性方面,阿司匹林组任何原因的非严重不良事件发生率为43.4%,高于安慰剂组的35.4%,主要表现为血液学事件和胃肠道事件;阿司匹林组严重不良事件发生率为16.8%,略高于安慰剂组的11.6%,常见严重不良事件是术后并发症、深静脉血栓形成、栓塞和感染。

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论文指出,在这项生物标志物驱动的随机试验中,在携带PI3K通路基因特定体细胞变异的已切除结直肠癌患者中,低剂量阿司匹林辅助治疗在3年内显著降低了复发率,且对携带预设的PIK3CA热点突变的患者以及携带PIK3CA、PIK3R1或PTEN其他体细胞变异的患者具有类似的益处。同时,阿司匹林具有良好的风险-获益特征。基于本试验中携带相应变异的患者比例,这项研究结果提示,阿司匹林可能成为约40%已切除结直肠癌患者的有效靶向辅助疗法。
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参考资料
[1] Anna Martling, et al., (2025). Low-Dose Aspirin for PI3K-Altered Localized Colorectal Cancer. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2504650
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